长期以来，人体对脂肪的消化吸收离不开胆汁酸的参与。
胆汁酸由肝脏合成后进入肠道帮助乳化脂类，再经肠道吸收回到肝脏重复利用，这一往返过程被称为肝肠循环。
其高效运行不仅关系到营养吸收，也与胆汁淤积、脂代谢紊乱等多类疾病密切相关。
在这条循环链路中，位于肠上皮等组织细胞膜上的关键转运蛋白OSTα/β承担着胆汁酸跨膜外排的重要任务，但该蛋白如何组装、如何识别并转运胆汁酸，长期缺乏清晰的结构学证据，成为限制领域认知深化的难点之一。
围绕这一“卡点”问题，中国科学院物理研究所姜道华团队联合北京大学雷晓光团队等单位，采用冷冻电镜技术重构出OSTα/β的高分辨率结构，系统揭示其组装方式及转运工作机理，并结合分子动力学模拟提出更具解释力的动态过程模型。
研究成果于1月29日发表于国际学术期刊《自然》。
从结构层面看，研究首次明确OSTα/β并非简单的二聚体组合，而是由两个OSTα亚基与两个OSTβ亚基共同构成的“四聚体”复合物。
各亚基之间存在紧密的界面相互作用，这种“抱合式”组装使整体结构更为稳固，为其在细胞膜环境中长期工作提供了可靠的物理基础。
业内人士认为，转运蛋白往往需要在稳定与灵活之间取得平衡：既要抵抗膜环境扰动，又要在工作时完成构象或底物取向变化。
该研究为理解这种平衡提供了关键拼图。
在机制解析方面，研究进一步锁定OSTα/β中胆汁酸结合口袋的关键特征：口袋内分布的正电性残基可与胆汁酸分子上带负电的基团产生吸引作用，从而提高底物结合的特异性与效率。
换言之，OSTα/β并非“被动通道”，而更像一套具备电荷选择性的转运装置，通过精细的分子识别把胆汁酸“送”到应去的位置。
这一发现也从侧面解释了为何胆汁酸转运对蛋白微小结构变化极为敏感，为后续研究特定位点突变与功能改变之间的关系提供了明确方向。
更引人关注的是，研究结合分子动力学模拟提出胆汁酸跨膜转运过程中的“180度翻转”模型：胆汁酸分子在通过OSTα/β时，会经历从“头部朝向细胞内侧”到“头部朝向细胞外侧”的取向翻转，而蛋白整体构架在该过程中保持相对稳定。
这意味着，转运不一定依赖蛋白发生剧烈的“开合式”形变，而可能通过对底物取向的引导与限制来完成跨膜运输。
该思路为理解同类转运蛋白的能量利用与效率控制提供了新的解释框架，也为后续药物设计提出可操作的靶点设想——例如围绕结合口袋的电荷分布、底物翻转路径上的关键接触位点等展开针对性干预。
从影响看，该成果的意义不仅在于回答了一个基础科学问题，更在于为相关疾病研究与药物研发奠定结构与机制基础。
胆汁酸稳态与脂肪代谢、肠道菌群代谢产物以及多种内分泌信号之间存在复杂耦合，一旦肝肠循环环节出现障碍，可能引发胆汁酸积聚或不足，进而影响脂类吸收、肝功能和全身代谢。
明确OSTα/β的构成方式与工作机制，有助于从源头理解某些遗传变异或病理状态下的转运失衡，并为未来开展更精准的诊断标志物筛选和干预策略提供科学依据。
面向对策与应用，业内普遍认为，结构生物学成果向临床转化通常需要跨越“机制—靶点—分子—验证”多道关口。
下一步研究可围绕两条路径推进：一是进一步梳理不同胆汁酸及其衍生物与OSTα/β的结合差异，明确其选择性规律；二是将结构信息与细胞、动物模型研究结合，验证关键残基、关键界面在生理与病理条件下的作用，并探索能否通过小分子或生物制剂实现对转运过程的调控，从而服务于胆汁酸相关疾病与代谢性疾病的干预。
从前景判断看，随着冷冻电镜、计算模拟与功能实验的深度融合，跨膜转运蛋白的“静态结构+动态过程”解析将成为趋势。
此次研究提出的稳定框架下底物翻转机制，可能为更多转运体系提供可迁移的研究范式。
面向生命健康重大需求，围绕胆汁酸转运与肝肠循环的基础研究有望持续产出新认识，并在疾病机制阐释、药物研发与个体化治疗等方向释放更大潜力。
科学研究的每一次突破，都是对人类健康事业的深远贡献。
我国科学家在胆汁酸转运机制领域的这一重大发现，不仅展现了基础研究的价值，也为未来医学应用铺平了道路。
随着研究的深入，这一成果或将引领代谢疾病治疗的新方向，为全球健康事业注入中国智慧。