脂肪消化离不开胆汁酸的参与；肝脏合成的胆汁酸储存在胆囊中，进食后被分泌到肠道，通过乳化作用将脂肪分解成微胶粒，便于小肠吸收。为了提高效率，约95%的胆汁酸会被肠道重新吸收，经肝肠循环返回肝脏重复利用。这个循环过程的关键参与者是一类转运蛋白——OSTα/β。 OSTα/β属于溶质载体蛋白家族，负责胆汁酸从肠细胞进入血液、返回肝脏的转运。此蛋白的正常功能对脂肪代谢、激素调节和应激反应至关重要。当OSTα/β功能异常时，会引发消化不良、胆汁淤积、肝脏损伤等疾病。长期以来，科学家对其组装方式和转运机理认识不足，主要原因是难以获得该蛋白的精细三维结构信息。 近日，中国科学院物理研究所姜道华团队与北京大学雷晓光团队等合作，利用冷冻电镜技术成功重构出OSTα/β的高分辨率三维结构。研究表明，OSTα/β由两个OSTα亚基和两个OSTβ亚基组成，各亚基紧密相互作用，共同维持蛋白复合体的稳定性。 研究人员在OSTα/β内部发现了胆汁酸的结合口袋。口袋内的正电荷残基与胆汁酸所携带的负电荷基团形成静电吸引，促进胆汁酸的有效结合和转运。通过分子动力学模拟，科研人员更揭示了胆汁酸的转运规律：胆汁酸分子会经历180度的翻转，其头部从细胞内侧翻转至细胞外侧，而OSTα/β蛋白本身保持相对稳定的构象。 基于这些发现，研究团队提出了OSTα/β的"滑梯"转运模型。这一模型与传统溶质载体蛋白的"交替访问"模型有本质区别。传统模型认为转运蛋白需要发生大幅度构象变化才能完成底物转运，而"滑梯"模型表明OSTα/β利用一个半嵌入于细胞膜内的特殊通道，在保持自身结构相对稳定的前提下，实现胆汁酸的双向转运。转运方向完全取决于胆汁酸跨越细胞膜的浓度梯度。 这项研究填补了长期存在的科学空白，为理解胆汁酸的跨膜运输机制提供了新的结构框架。更重要的是，这一发现为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了理论基础。基于OSTα/β结构的药物设计有望为消化系统疾病、胆汁淤积症、脂肪代谢异常等疾病的防治提供新的治疗手段。
胆汁酸循环是连接肠与肝的关键通路。对OSTα/β此"闸门"运作机制的解答，不仅补上了基础机制的重要拼图，也为疾病机理解释与靶向干预提供了更坚实的依据。持续推动结构生物学、计算模拟与生理功能研究的协同，有望把更多分子层面的发现转化为改善健康的可行方案。