家族性高胆固醇血症是一种遗传代谢性疾病，患者因低密度脂蛋白受体基因突变，导致肝脏胆固醇代谢功能先天缺陷。血液中的低密度脂蛋白胆固醇从出生起便持续升高，容易引发早发冠心病、心肌梗死等心血管疾病。全球发病率约为千分之一，患者数量庞大。 传统治疗方式主要依靠终身规律用药。患者需要长期服用他汀类药物、PCSK9单抗等降脂药物，不仅经济负担重，而且用药依从性难以保证。许多患者因长期用药的复杂性和成本压力难以坚持规范治疗，导致疾病控制效果不理想，心血管事件风险始终存在。 为突破该困境，仁济医院肝脏外科团队研发出全新的体内基因编辑治疗策略。该策略采用高精度腺嘌呤碱基编辑器，精准沉默肝细胞前蛋白转化酶枯草溶菌素9基因，并利用特殊修饰的脂质纳米颗粒作为递送系统，实现基因编辑工具的双通路肝细胞靶向递送。这一设计在保留低密度脂蛋白受体通路的基础上发挥作用，特别适配存在受体功能缺陷的患者。 临床试验共纳入6例患者，分为三个不同剂量组。高剂量组患者在接受治疗后24周，血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白胆固醇水平平均降低52.3%，降脂疗效持续稳定。这一效果与现有PCSK9单抗相当，但患者仅需单次静脉输注，无需终身规律用药。 安全性评估同样令人鼓舞。临床试验中未发生3级及以上不良事件，也无患者因不良事件退出研究。最常见的不良反应为发热、肌痛等输注对应的反应，均在24小时内自行缓解。部分患者出现的转氨酶一过性升高，通常在短期内恢复正常。研究团队通过多维度技术评估脱靶风险，未检测到DNA或RNA水平的脱靶编辑，证实了该治疗手段的精准性和安全性。 这一突破具有重要的临床意义。患者仅需单次治疗即可实现长期降脂效果，从根本上解决了传统疗法的依从性难题，大幅降低了患者的治疗负担，改善了生活质量，也为遗传代谢性疾病的治疗开辟了新方向。 研究团队表示，将对参与临床试验的患者开展长达15年的长期随访，持续监测治疗效果。同时还将更优化脂质纳米颗粒配方，提升治疗的临床获益，推动这一创新疗法向更成熟的临床应用阶段迈进。
从"终身管理"到"长期控制"，慢病防治的目标不仅是降低指标，更在于把风险关口前移、把治疗负担降下来。此次Ⅰ期研究为家族性高胆固醇血症提供了新的技术路径，也提示未来临床转化必须坚持安全优先、证据为本和规范随访，在创新与审慎之间把握平衡，让前沿突破更稳妥地转化为患者可获得的健康收益。