问题 衰老研究持续升温，如何将“生物年龄”转化为有效的风险预警工具成为关键议题。随着衰老机制研究的深入，炎性衰老等方向已进入国际前沿。学界普遍认为，衰老与肿瘤的发生发展存复杂关联。然而，在实际应用中，一个突出难题在于：虽然外周血DNA甲基化形成的表观遗传衰老标志物已被证明能反映个体生物衰老程度并与死亡风险对应的，但其对癌症风险的预测能力、不同指标间的差异以及关键混杂因素的影响仍缺乏系统性验证。研究证据碎片化分布，难以直接服务于健康管理和早期筛查。 原因 表观遗传衰老标志物的开发目标多样：有的追求“更接近实际年龄”，有的侧重“预测健康结局”，还有的关注“衰老速度”。不同目标导致建模数据、位点选择和算法结构差异显著，跨研究比较困难。此外，癌症本身具有异质性，不同癌种的发生机制、暴露因素和潜伏期各不相同。外周血样本还受免疫细胞组成变化、吸烟等生活方式因素及诊断时间窗的影响，若未充分校正，可能导致偏差或夸大关联性，影响标志物价值的准确评估。 影响 针对这些问题，研究团队梳理了2013年至2025年间提出的36种DNA甲基化表观遗传衰老标志物，并根据研发逻辑和核心靶标将其分为四类： 1. 第一代时钟：以预测实际年龄为主，部分模型延伸至因果富集分析； 2. 第二代时钟：更关注与死亡率、健康结局的关联，通常结合临床指标和行为暴露信息； 3. 衰老速率指标：基于纵向数据构建，反映动态衰老过程； 4. 特定机制指标：如端粒相关指标、衰弱指数、有丝分裂时钟等。 此分类为“同口径比较”提供了方法学基础，并为疾病风险预测的指标体系选择指明了方向。 在验证层面，研究采用嵌套病例-对照设计，基于墨尔本协作队列（MCCS）数据，对8类癌症共3624例病例进行风险关联分析。通过发病密度抽样匹配对照，确保年龄、性别、出生地等可比性；对受吸烟影响显著的癌种（如肺癌），额外匹配吸烟状态。所有表观遗传数据均来自外周血全基因组DNA甲基化检测。为减少年龄等混杂因素的影响并提升指标可比性，研究对所有标志物进行了统一预处理（包括年龄校正、缩尾处理和Z评分标准化），并分析了各指标间的相关性与一致性。结果显示，同类标志物相关性较高，而不同类指标差异显著。这些方法将“指标多、口径杂”的问题转化为“可比较、可解释”的量化证据，为评估标志物与癌症风险的真实关系奠定了基础。 对策 从公共卫生和科研组织角度看，推动表观遗传衰老标志物走向可靠的风险预测需从三上发力： 1. 统一评估框架：明确人群纳入标准、样本类型、校正变量等关键要素，减少研究间不可比性； 2. 多维度验证：多癌种、多中心及不同人群中检验标志物的泛化能力； 3. 机制探索：从统计关联转向机制解释，在免疫、炎症、DNA修复等环节寻找可验证的因果路径，避免误判短期波动为长期衰老信号。 前景 随着我国衰老研究加速发展，表观遗传衰老标志物有望在两上取得突破： 1. 精准风险分层：识别“同龄不同风险”人群，为个体化健康管理提供依据； 2. 机制研究工具：作为“可测量的中间表型”，推动衰老与肿瘤关联的分子机制研究。 需注意的是，标志物从科研走向临床应用仍需严格的前瞻性验证、成本评估及伦理配套建设，避免将科研指标简单等同于个体命运判断。 结语 全球老龄化进程加速，破解衰老与疾病关联已成为生命科学的重要课题。这项研究不仅为癌症防治提供了新工具，也提示我们：健康衰老或将成为未来医学的核心命题。中国科学家在这一领域的持续突破，正为应对老龄化挑战贡献智慧。
全球老龄化进程加速，破解衰老与疾病关联已成为生命科学的重要课题。这项研究不仅为癌症防治提供了新工具，也提示我们：健康衰老或将成为未来医学的核心命题。中国科学家在该领域的持续突破，正为应对老龄化挑战贡献智慧。