今天给大家分享个关于肺癌治疗的新发现，国家癌症中心和肿瘤医院的研究团队在《Advanced Science》上发表了一篇论文，名字挺长叫“BZW1 Drives Immune Evasion in Lung Adenocarcinoma via Ferroptosis Suppression”。简单说，这个研究确定了一个叫做 BZW1 的蛋白，它在肺腺癌（Adenocarcinoma）里是个大角色，专门帮肿瘤逃避免疫系统的攻击。它的招数就是阻止细胞发生铁死亡（Ferroptosis）。 具体咋回事呢？机制上 BZW1 是这么干的：它通过抑制一种叫做 NCOA4 的蛋白的自噬降解，让另一种叫 FTH1 的铁蛋白更稳定。这就好比一个盖子盖住了铁离子，不让它们乱跑。再加上 BZW1 还会跟 NCOA4 抢位置，破坏它们跟 FTH1 的结合。这样一来，铁蛋白就没办法被降解了。 细胞里铁多了就会发生铁死亡，而 BZW1 能把这个过程拦住。它减少了一种叫免疫原性细胞死亡的情况发生，还会损害 T 细胞的活化。这么一来，肿瘤周围就变成了一个免疫抑制的环境。 这次研究发现了 BZW1 是个铁死亡抑制剂。如果把它抑制住，可能会让肺癌对免疫治疗更敏感。这给治疗肺癌带来了新的思路。 咱们再来看看肺癌的整体情况。肺癌可是全球癌症负担的头号杀手，占所有癌症相关死亡的 18.7%。每年大概有 250 万新增病例呢。非小细胞肺癌占大头，腺癌大概占 50%，鳞状细胞癌大概在 20% 到 30% 之间。虽然有了新的靶向药和免疫检查点抑制剂（ICB），但患者的 5 年生存率还是不太高。 有些临床试验显示，给可切除的非小细胞肺癌患者用新辅助免疫治疗的话，只有约 20% 的人能达到病理完全缓解（CR）。这些患者活得长，说明好的免疫反应很重要。所以啊，找到关键的致癌因素和它们跟免疫环境的相互作用特别重要。 为了弄清楚 BZW1 是怎么控制铁死亡的，研究人员做了个 GO 富集分析。结果发现 BZW1 可能跟细胞里的铁离子有关。于是他们就测了 Fe2+ 的水平：敲低 BZW1 的时候 Fe2+ 多了；过表达 BZW1 的时候 Fe2+ 少了。既然 FTH1 是铁蛋白的核心成分，他们又测了一下它的表达。结果发现 FTH1 的水平跟 BZW1 的表达是成正比的。 为了进一步证实这种铁依赖的机制，研究人员用去铁胺（DFO）处理了细胞。DFO 能把细胞里的活性铁给锁住。结果脂质活性氧（ROS）的水平就降下来了，电子显微镜看出来也是这样。他们还把 FTH1 的过表达质粒转到了敲低 BZW1 的细胞里去看看能不能逆转 ROS 的升高。 最后得出的结论是：BZW1 维持着肺癌细胞里的铁稳态。如果没有它的话，细胞里的铁就会过载；铁过载了就会导致铁死亡发生。这些结果说明这种调节过程是依赖 Fe2+ 的。 总结一下这次的发现：BZW1 通过抑制铁死亡帮肿瘤躲避免疫系统攻击；在机制上它促进了 NCOA4 的自噬降解还跟它抢位置破坏 NCOA4 和 FTH1 的结合；这么一来铁蛋白就稳定了限制了 Fe2+ 的释放最终抑制了铁死亡。 在肿瘤微环境中如果没有 BZW1 那就是另一番景象：铁死亡驱动的免疫原性细胞死亡增加了毒性 T 细胞的活化和浸润；这就把免疫环境从“冷”变成了“热”。这样一来对抗 PD-1 的免疫治疗就更敏感了。 所以说 BZW1 不仅是个预后的生物标志物也是个有希望的治疗靶点；抑制它可能会让非小细胞肺癌对免疫检查点阻断更敏感；给咱们的治疗提供了新思路。