问题——免疫疗法近年来多种肿瘤治疗中取得突破，通过激活机体免疫系统识别并清除肿瘤细胞，使部分患者实现肿瘤缩小甚至“不可检测”的缓解状态。然而，临床与研究均观察到：一些病例的缓解并不持久，肿瘤可能在一段时间后以更顽固、更具耐受性的形态复发。复发的“源头细胞”与免疫逃逸机制，成为提升疗效、延长获益的关键科学问题。 原因——最新发表在《癌症细胞》的研究提出，肿瘤内存在一小群具有“肿瘤再生能力”的肿瘤起始干细胞——可通过重塑周边免疫生态——为自己构建“防护层”。研究显示，中性粒细胞作为免疫系统的快速反应细胞，也是肿瘤组织中常见且数量可观的免疫细胞群。在肿瘤发生早期，中性粒细胞常被肿瘤微环境驱动而呈现免疫抑制倾向，帮助肿瘤生长；在免疫疗法启动后，受干扰素等免疫信号影响，部分中性粒细胞可转向抗肿瘤状态，协同T细胞发动攻击。但该研究利用单细胞RNA测序与空间转录组等技术发现，中性粒细胞并非整体一致“转变阵营”：靠近肿瘤起始干细胞的一小部分中性粒细胞对免疫疗法呈现耐受，不仅未被激活，反而更强烈地抑制免疫反应，形成阻挡T细胞进入肿瘤核心的屏障。 更机制分析指向脂质代谢与炎症通路。研究认为，肿瘤起始干细胞可释放并转运对应的分子至邻近中性粒细胞，使其在环氧合酶（COX）作用下转化为前列腺素E2（PGE2）。PGE2是公认的免疫抑制信号，能够削弱中性粒细胞对干扰素信号的响应，进而阻断其向抗肿瘤功能状态“重编程”。换言之，免疫疗法虽可在外层对肿瘤形成打击，但肿瘤起始干细胞借由PGE2通路建立局部“免疫隔离带”，为复发留下“种子”。 影响——该发现为“为何同一肿瘤内免疫反应不均一、为何治疗后仍可能残留关键细胞群”提供了新的解释框架：免疫治疗的短板，可能并非单纯源于T细胞疲劳或肿瘤抗原缺失，而是肿瘤干细胞在空间上占据优势位点，组织起局部免疫抑制网络，使免疫系统难以到达并清除最具再生能力的细胞。由此带来的临床启示是，提高免疫疗法的“纵深打击能力”，需要同时解决肿瘤核心区的免疫屏障问题，否则即便肿瘤总体负荷下降，也可能为复发埋下隐患。 对策——研究提出一种具有可操作性的组合思路：阻断COX通路、减少PGE2介导的免疫抑制，从而解除中性粒细胞被“锁定”的状态，再配合免疫疗法推动其向抗肿瘤表型转换。COX是阿司匹林等非甾体抗炎药的经典作用靶点。研究团队在皮肤鳞状细胞癌与头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中进行验证：单用阿司匹林或单用免疫疗法均难以实现完全清除，但两者联合使用可实现肿瘤消退。需要指出，研究强调“时机与顺序”对疗效至关重要。由于中性粒细胞持续在血液与肿瘤组织间进出流动，若在免疫疗法之前给予COX抑制剂，可使即将进入肿瘤的中性粒细胞避免被PGE2通路预先“编程”为抑制型，从而在干扰素信号到来时更易转化为抗肿瘤力量。该结论提示，联合治疗不仅是药物叠加，更需要基于免疫细胞动态与信号通路竞合关系制定用药策略。 前景——从更广背景看，干细胞在正常组织中通过抑制过度炎症来维持稳态，而肿瘤干细胞可能“挪用”这一生物学机制用于自我保护并促成复发。本研究将肿瘤复发与干细胞周边的免疫微环境耦合起来，为后续药物开发与临床试验设计提供了方向：一上，可围绕COX-PGE2轴开展更精确的患者分层与生物标志物研究，识别更可能从联合策略获益的人群；另一方面，可探索与现有免疫检查点抑制剂等疗法的最佳联用窗口和剂量方案，降低免疫抑制“反弹”。同时也需看到，从动物模型到临床应用仍需严格验证，包括疗效可重复性、不同肿瘤类型的适用性以及长期用药的安全性与出血等风险控制。若后续临床研究证实其有效，将有望以相对成熟的药物体系，为提升免疫疗法持久缓解率提供新的工具组合。
免疫疗法的突破需要同时解决"攻防"问题。针对肿瘤干细胞微环境的新策略，标志着抗癌治疗从单纯增强杀伤转向系统改造肿瘤生态。通过精准联合用药，有望实现更持久的治疗效果，为癌症治疗开辟新途径。