加州大学旧金山分校的Gregor Bieri教授和Saul A. Villeda教授团队在《Cell》杂志上发表了一项研究，揭示了肝脏和大脑之间一个意想不到的信号轴。他们发现，肝脏分泌的一种运动因子GPLD1能修复脑血管功能，从而改善老年和阿尔茨海默病小鼠的记忆衰退。研究人员通过让老年小鼠运动发现，运动后GPLD1蛋白水平显著升高。接着他们发现GPLD1能切割脑血管中的TNAP蛋白，从而减少血脑屏障渗漏，改善神经功能。 有趣的是，TNAP蛋白的异常表达被证实是导致认知损伤的元凶。研究人员通过CRISPR技术敲除或口服抑制剂SBI-425来抑制TNAP，结果显示这可以逆转老年和阿尔茨海默病小鼠的记忆衰退。此外，他们还发现5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠中自愿运动、过表达GPLD1或抑制TNAP均能减少β淀粉样蛋白沉积，改善记忆缺陷。 研究人员进一步分析了老年人群和阿尔茨海默病患者体内TNAP水平升高的情况，证实GPLD1/TNAP轴在阿尔茨海默病中同样具有调控作用。这意味着GPLD1/TNAP这个靶点可以作为治疗阿尔茨海默病的一个潜在新方向。 通过AAV介导肝脏过表达GPLD1、血脑屏障渗漏实验以及脑血管内皮细胞单细胞测序等实验手段，研究人员发现GPLD1能全面修复衰老的血脑屏障结构和分子层面。此外，抑制TNAP也能复刻GPLD1带来的认知改善效果。 这项研究揭示了一条完整的“肝-脑运动信号轴”，并证实肝脏分泌的运动因子GPLD1是这个信号轴中的核心分子。通过直接调控脑血管功能，GPLD1能够逆转衰老相关的转录紊乱以及改善认知损伤。 这个发现为神经退行性疾病的治疗提供了全新的外周靶点。绕过了血脑屏障这个药物研发难题后，药物不必进入大脑即可发挥作用，大大降低了研发难度和副作用风险。未来可能通过口服抑制剂SBI-425来延缓记忆衰退。 总而言之，“肝-脑运动信号轴”这个新概念为治疗神经退行性疾病提供了新方向。虽然还需要更多研究来验证其在人类中的应用潜力，但这项工作已经点亮了通往成功治疗阿尔茨海默病的道路。