肿瘤免疫治疗面临的核心挑战之一是如何让免疫系统复杂的人体环境中更精准地识别肿瘤细胞，并在避免误伤正常组织的前提下形成有效的杀伤作用。基于T细胞受体（TCR）的细胞治疗被认为是攻克实体肿瘤的重要方向。然而，天然TCR对肿瘤抗原的识别能力往往有限：一上，肿瘤抗原与正常抗原的差异可能很小；另一方面，肿瘤细胞会通过降低抗原呈递或发生突变等方式“逃逸”——导致免疫应答不足——引发治疗效果不稳定、复发或耐药等问题。 从分子机制来看，T细胞是否启动杀伤程序取决于TCR与肿瘤细胞表面抗原呈递复合物pMHC（肽-主要组织相容性复合体）的结合及其触发的信号放大过程。传统方法通常依赖蛋白质三维结构信息或大量试错筛选，才能找到既能增强识别、又避免非特异反应的TCR改造位点。此过程不仅耗时费力，也限制了该策略在更多靶点和个体化治疗中的应用速度。 针对这一瓶颈，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）赵祥研究团队与合作者开发出“组氨酸扫描法”，为TCR的快速优化提供了新思路。研究发现，在特定位置引入组氨酸可帮助定位TCR中与肿瘤抗原识别及信号触发有关的关键位点，并增强TCR与pMHC的结合稳定性与持续时间。这种更稳定、更持久的结合为T细胞的充分激活和有效杀伤争取了时间，从而减少肿瘤逃逸的可能性。 该方法的特点在于“快速”和“通用”：研究团队无需事先获取TCR的精细三维结构信息，即可通过组氨酸扫描在较短时间内锁定多个候选位点，并支持同步改造，实现组合优化。实验显示，改造后的T细胞表现出更高的活化水平和更强的肿瘤清除能力，同时保持对靶标的特异性识别，降低了对正常细胞的误伤风险。相关成果已在小鼠实验中表现出良好的抗肿瘤效果，并于北京时间2月19日发表在《细胞》期刊上。 业内人士指出，随着肿瘤免疫治疗从“能否激活免疫”向“如何精准、可控、可规模化”迈进，TCR的工程化优化将成为影响疗效与安全性的关键环节。该研究提供的方法有望提高TCR改造的效率与可重复性，为开发新一代高效、精准的细胞治疗产品奠定基础。下一步需在更多肿瘤类型、抗原靶点及临床前模型中验证该策略的适用性，并更评估不同改造组合对长期安全性、耐受性及肿瘤微环境适应能力的影响。此外，如何与现有治疗手段（如检查点抑制剂、放化疗或个体化新抗原策略）协同作用，也将决定其临床转化的潜力。值得一提的是，这是该中心7天内发表的第二篇高水平研究论文，展现了我国在分子免疫与细胞治疗领域的持续创新能力。
从基础研究到临床转化，癌症免疫治疗正经历深刻变革。我国科学家在T细胞改造技术上的突破不仅为攻克癌症提供了新工具，也展示了我国在生命科学领域的自主创新实力。随着技术的完善和临床试验的推进，更多癌症患者有望受益于精准免疫治疗，人类战胜癌症的能力将深入增强。